En stjernespekket rolleliste med Owen Wilson, George Lopez, Keifer Sutherland og Fergie som låner ut stemmene sine til denne bjeffende morsomme komedien med verdens søteste grand danois.
Da Marmaduke (Wilson) flytter til en nytt nabolag med familien, oppdager den enorme tenåringshunden snart at han ikke passer inn... bokstavelig talt! Men ved hjelp av bestevennene katten Carlos (Lopez) og noen nye, firbente venner kan Marmaduke kanskje komme seg ut av hundehuset, forelske seg og surfe inn i solnedgangen.