Trettiåtte år senere kommer Calliope til verden. Som tredje generasjon i denne høyrøstede og dramatiske gresk-amerikanske familien forsøker hun å bli den mest amerikanske jenta i klassen. Men det er noe som ikke stemmer med Callie. Hun vokser opp uten å utvikle seg som jenter flest, og da hun forelsker seg i en kjederøykende klassevenninne med sans for teater, styrker det henne i troen på at hun ikke er som andre jenter.
Middlesex er en odyssé som tar oss fra slutten på det ottomanske riket til Detroits forbudstid, fra raseopptøyer til småborgerlig forstadliv, fra silkeproduksjon til fast food. En fargerik familesaga som spenner over en tre generasjoner og en usedvanlig ubehagelig pubertet. Jeffrey Eugenides vant Pulitzerprisen for skjønnlitteratur med denne formidable romanen om kjønn, skjebne og lidenskapens dype og kaotiske kraft.